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膵癌
通常型膵癌とは
膵腫瘍には、上皮性腫瘍と血管腫・リンパ管腫などの非上皮性腫瘍があり、大多数は上皮性腫瘍で、外分泌腫瘍と神経内分泌腫瘍に分けられます。外分泌腫瘍は、漿液性嚢胞腫瘍、粘液性嚢胞腫瘍、膵管内腫瘍（膵管内乳頭粘液性腫瘍、膵管内管状乳頭腫瘍、膵上皮内腫瘍性病変）浸潤性膵管癌、腺房細胞腫瘍に分けられますが、浸潤性膵管癌が通常型膵癌です。膵癌登録報告（2007年）（図2.2.a.1 通常型・組織型不明の浸潤癌全症例の生存率推移）によると、全Stage及びStage不明例を含む通常型・組織型不明の浸潤癌全症例の生存率は1年生存率が1981年-1990年の20.3ヶ月から1991年-2000年の25.7ヶ月、2001年-2004年の40.2ヶ月と飛躍的に改善していますが未だ予後不良です。
膵癌の正確な病期診断
関西労災病院では、「科学的根拠に基づく膵癌診療ガイドライン」（2016年版）に基づき診断・治療していますが、治療方針は「原発性膵癌取扱規約」（第7版）の進行度分類（図1）により変わってきます。そのため正確な病期診断が必要になります。まず臨床症状、膵酵素、腫瘍マーカー、リスクファクターを検討し、超音波検査を行います。次に造影CT、造影MRI(MRCP)、超音波内視鏡(EUS)を行います。これらの画像診断所見から質的診断が可能であれば膵癌と診断します。さらに診断が困難である場合には、内視鏡的逆行性胆管膵管造影(ERCP)、PET-CTを施行しています。また確定診断として可能な限り超音波内視鏡下生検(EUS-FNA)、ERCP下細胞診を施行しています。（図2）
- 図1 「原発性膵癌取扱規約（第7版）」進行度分類
- 図2 「化学的根拠に基づく膵癌診療ガイドライン（2016年度版）」膵癌診断のアルゴリズム
膵癌の治療
「科学的根拠に基づく膵癌診療ガイドライン」（2016年版）の膵癌の治療選択（図3）に基づき、cStage 0,I, IIの切除可能(R), II, IIIの切除可能境界(BR)では外科切除を行います。BR-PV (門脈系への浸潤のみ)では門脈合併切除を行い、外科的切除を施行しています。BR-A (動脈系への浸潤あり) では膵体尾部切除に腹腔動脈合併切除などを加えて、外科的切除を施行しています。またBR-PV、BR-Aでは術前化学放射線治療や術前化学療法の臨床試験など補助療法を施行した後に切除を行う場合もあります。外科的切除に意義が有るかを目的に施行された、日本での多施設共同無作為比較試験（Surgery 2004；136：1003-1011）では、化学放射線療法に比較して外科的切除が優れており、この事から根治切除が可能な場合は、外科的切除が第一治療選択であると考えられています。また膵癌に対する手術療法ですが、拡大リンパ節郭清は、欧米の無作為比較試験（Surgery. 2005 Oct;138（4）:618-28）、日本での無作為比較試験（厚生労働省班研究共通プロトコールに基づいた膵がん外科的療法の評価に関する研究）で肯定されませんでしたので、術後QOLを損なわない範囲のリンパ節郭清と、腹腔動脈・上腸間膜動脈周囲神経叢の半周郭清を施行しています。
- 図3 「科学的根拠に基づく膵癌診療ガイドライン（2016年版）」膵癌治療のアルゴリズム
cStageIIIの切除不能（局所進行）(UR-LA)は、ゲムシタビンとS-1を中心とした化学放射線療法を施行するか、FOLFIRINOX療法やゲムシタビンとナブパクリタキセル併用の全身化学療法を施行し、切除可能となった場合は速やかに外科的切除を施行しています。化学放射線療法後に切除可能となり、切除後長期生存されている患者さんも居られます（図4）。切除可能とならない場合は、全身化学療法を施行しています。
- 図4 化学放射線療法後切除可能となった症例
外科的切除がなされた後は、術後補助化学療法を施行しています。術後補助化学療法はドイツで施行された無作為比較試験（CONKO-001：Oettle, H. et al. JAMA 2007;297:267-277.）、日本で施行された無作為比較試験（厚生労働省班研究：British Journal of Cancer 2009;101:908-915）で塩酸ゲムシタビンによる術後補助化学療法群で有意に無再発生存期間を延長しました。また日本で施行された無作為比較試験（JASPAC 01試験）で、TS-1による術後補助化学療法は、塩酸ゲムシタビンによる術後補助化学療法より全生存期間および無再発生存期間を有意に延長しました。これらの結果から当院では術後補助化学療法として、TS-1を1日2回経口投与4週間投与2週間休薬を4コース施行しています。
cStageIV（遠隔転移）(UR-M)は切除不能膵癌です。全身状態が良好であれば、全身化学療法を施行しています。ゲムシタビンとナブパクリタキセルの併用療法、またはUGT1A1遺伝子多型を持たない場合はFOLFIRINOX療法を施行しています。ゲムシタビンと分子標的治療薬のエルロチニブ（タルセバ）の併用療法を施行する場合もあります。ゲムシタビンとナブパクリタキセルの併用療法やFOLFIRINOX療法が施行出来ない場合は、ゲムシタビン単剤やTS-1単剤による全身化学療法を施行しています。
残念ながら全身状態が不良で治療が困難な場合は、除痛など緩和療法を施行しています。
膵嚢胞性腫瘍とは
膵嚢胞には炎症性嚢胞と非炎症性嚢胞があり、非炎症性嚢胞の多くは腫瘍性嚢胞です。腫瘍性嚢胞のうち、漿液を産生する漿液性嚢胞腫瘍は、ほとんどが良性腫瘍です。一方粘液を産生する粘液性嚢胞性膵腫瘍は、膵管内乳頭粘液性腫瘍（IPMN）と粘液性嚢胞腫瘍（MCN）に分類されます。膵管内乳頭粘液性腫瘍（IPMN）は、当初は良性の膵管内乳頭粘液性腺腫ですが、時間経過とともに、膵管内乳頭粘液性癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍由来浸潤癌と変化していきます。
粘液性嚢胞腫瘍（MCN）は、IPMN/MCN国際診療ガイドライン2012年、IPMN国際診療ガイドライン2017年のいずれにおいても、悪性の可能性から全例切除適応とされており、関西労災病院でも外科的に切除しています。
膵管内乳頭粘液性腫瘍の治療
膵管内乳頭粘液性腫瘍（IPMN）は、確診所見(high-risk stigmata)である、10mm以上の主膵管拡張の主膵管型や混合型と、閉塞性黄疸や5mm以上の造影される壁在結節例が手術適応です。また、膵炎併発、3cm以上の嚢胞径、5mm未満の壁在結節、造影される嚢胞壁の肥厚、5～9mmの主膵管拡張、尾側膵萎縮を伴う主膵管狭窄、リンパ節腫大、腫瘍マーカー高値、2年間で5mm以上の嚢胞径増大の、疑診所見(worrisome features)のいずれかを有する症例は超音波内視鏡（EUS）で精査を行い、ガイドラインに沿って手術適応か経過観察頻度を決定します（図5）。
- 図5 関西労災病院におけるIPMN治療方針
外科的切除の方法ですが、膵頭部側（十二指腸側）の腫瘍で、浸潤癌でない場合はリンパ節郭清を伴わない腹腔鏡下膵頭十二指腸切除を、浸潤癌の場合は通常型膵癌と同じく開腹下膵頭十二指腸切除とリンパ節郭清を施行しています。膵尾側（脾臓側）の腫瘍で浸潤癌の場合で他臓器合併切除を要する場合は開腹下膵尾側切除とリンパ節郭清、および他臓器合併切除を施行しています。他臓器合併切除を要さない場合は腹腔鏡下膵尾側切除とリンパ節郭清を、場合により腹腔鏡下脾温存膵尾側切除も施行しています。（図6）
- 図6 脾温存腹腔鏡下膵尾側切除の手術創
膵神経内分泌腫瘍とは
神経内分泌腫瘍（Neuroendocrine tumor / neoplasm：NET / NEN）は神経内分泌細胞に由来する腫瘍です。膵臓では膵ランゲルハンス島と呼ばれる部分があり、様々な膵内分泌ホルモンを産生しています。その様な膵ランゲルハンス島の細胞由来の腫瘍が膵内分泌腫瘍です。インシュリンを産生するインシュリノーマ、ガストリンを産生するガストリノーマ、グルカンゴンを産生するグルカンゴノーマ、ソマトスタチンを産生するソマトスタチノーマなど、ホルモンによる症状を起こす症候性膵島腫瘍と、ホルモンによる症状を起こさない無症候性膵島腫瘍が有ります。無症候性膵島腫瘍には、非機能性膵内分泌腫瘍も含まれます。発生率は年間100万人あたり約10例程度と報告されています。また多発性内分泌腫瘍症(MEN)に合併する場合もあり、全身検索も必要です。
膵神経内分泌腫瘍の診断
ホルモンによる症状を有する機能性膵内分泌腫瘍である、ガストリノーマ（Zollinger-Ellison症候群）、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ソマトスタチノーマ、VIP腫瘍（Verner-Morrison症候群）、GRF腫瘍（Growth-hormone-releasing factor）、ACTH産生腫瘍など機能性膵内分泌腫瘍の診断は、産生するホルモンの高値により診断します。
病理組織学的には、均一な核をもつ小型の円形細胞が索状、リボン状、ロゼット状の配列を示し、免疫組織化学的染色ではクロモグラニンA（chromogranin A）シナプトフィジン（synaptophysin）が陽性です。ソマトスタチン受容体（Somatostain receptor type 1, 2, 3. 4, 5）の陽性度は治療方針の指針となります。2017年のWHO分類により、膵・消化管神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor）は、Neuroendocrine Neoplasm（NEN）と総称され、分化度と核分裂像数（10HPF当たりの核分裂像数）とKi-67指数（細胞増殖関連抗原Ki-67に対するMIB-1抗体標識率）から神経内分泌腫瘍（Neuroendocrine tumor:NET）G1、G2、G3、神経内分泌癌（Neuroendocrine carcinoma:NEC）に悪性度分類されています。
局在診断には、一般に多血性腫瘍である事が多いことから、造影CTが有用です。また本邦でもソマトスタチン受容体シンチグラフィが使用可能となり、当院でも施行可能です。また機能性膵内分泌腫瘍の局在診断には、選択的動脈内刺激薬注入法（SASI Test）を施行します。
膵神経内分泌腫瘍の治療
ホルモン過剰による症状に対する治療と悪性腫瘍に対する治療の両面から治療を考える必要があります。膵内分泌腫瘍は、NET G1を含めて基本的に悪性であり、外科的切除が第一選択となります。また低悪性度腫瘍は、低侵襲手術、縮小手術の適応となります。腹腔鏡下膵体尾部切除は2006年に先進医療として、「インスリノーマ、脾動脈瘤、粘液性嚢胞腫瘍、膵管内腫瘍 その他の膵良性腫瘍に係る膵体尾部切除又は核出術に限る」との適応でしたが、2008年には「膵内分泌系腫瘍その他の膵良性又は低悪性腫瘍」と低悪性度腫瘍に適応が拡大され、2012年4月より保険収載されました。施設基準が設けられていますが、当院では施設基準を取得し、腹腔鏡下膵体尾部切除を施行しております。また腹腔鏡下膵頭十二指腸切除は、2016年4月より「脈管の合併切除及びリンパ節郭清切除を伴わないものに限り」保険収載されました。厳しい施設基準が設けられていますが、当院では施設基準を取得しており施行可能です。 肝転移に対しては、可能で有れば外科的切除を施行しています。外科的切除が出来ない場合は、多血性腫瘍である事が多い事から経動脈的化学塞栓療法（TACE）が選択されます。 切除不能な遠隔転移は、ソマトスタチン受容体（Somatostain receptor type 2：SSTR2）陽性の場合には、ソマトスタチンアナログを使用しています。また腫瘍制御として、分子標的治療薬であるエベロリムス、スニチニブを使用しています。一方神経内分泌癌（Neuroendocrine carcinoma:NEC）は悪性度が高く、肺小細胞癌に準じた化学療法が選択されます。
非機能性膵内分泌腫瘍とは
非機能性膵内分泌腫瘍（nonfunctional pancreatic endocrine tumor）とは、ホルモンなどを産生しているが分泌していないか、分泌された産生物が特異的な臨床症状を示さない膵内分泌腫瘍です。体重減少、腹部腫瘤などで発見される事が多いとされています。基本的に悪性であり、外科的切除、腫瘍減量手術、TACE、分子標的治療等が施行されます。
MEN type1（Wermer症候群、多発性内分泌腫瘍1型）とは
多発性内分泌腫瘍（multiple endocrine neoplasia）は、家系内の数人に2つ以上の異なる内分泌組織で腫瘍が発症する疾患です。副甲状腺過形成または腺腫、膵島過形成または腺腫または癌、下垂体過形成または腺腫を合併し、さらに低頻度ですが消化管カルチノイド、褐色細胞腫を合併する場合もあります。頻度は10万人当り2-20人です。
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